與兄蒙恬同是秦始皇，在秦始皇統一中國時，蒙毅的祖父蒙驁、父親蒙武，都是秦國著名的將領，為秦國攻城略地，出生入死，奪得了幾十座城池，為始皇統一中國，立下了汗馬功勞。蒙毅的哥哥蒙恬做了將軍,深受始皇的推崇和信任。蒙恬在外擔當軍事重任；蒙毅在內為始皇出謀劃策，被譽為忠信大臣。----“始皇甚尊寵蒙氏，信任賢之。而親近蒙毅，位至上卿，出則參乘，入則御前。恬任外事而毅常為內謀，名為忠信，故雖諸將相莫敢與之爭焉”《史記》 佞宦趙高犯罪當誅，是由蒙毅依法經辦的。始皇念及趙高平常辦事勤勉盡力，又赦免了他。從此與蒙毅結下怨仇。始皇巡遊會稽，中途駕崩，封鎖消息。李斯、趙高、胡亥暗中策劃，迫使公子扶蘇自殺，擁立胡亥為二世皇帝。趙高曾私下侍奉胡亥，深得胡亥寵幸。趙高趁機捏造罪名，日夜毀謗蒙氏，終於把蒙氏兄弟處死。